VGLUT可作为谷氨酸能神经元标记物

概览

•    简介
•    VGLUTs在中枢神经系统中的分布
•    VGLUT可作为谷氨酸能神经元标记物
•    参考文献

简介

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中一种主要的兴奋性神经递质，并在基本过程如学习、认知和记忆中扮演着重要的角色。谷氨酸转运蛋白可被分为两个初级子类：兴奋性氨基酸转运蛋白(EAATs)和囊泡谷氨酸转运蛋白(VGLUTs)。在脑中，EAATs通过将谷氨酸再摄取到胶质细胞和神经元，可从突触间隙和突触外位点中移除谷氨酸，而VGLUTs可从神经细胞的细胞质中装载谷氨酸，转入突触囊泡。
VGLUT家族包含3个成员，VGLUT1 (也被称为BNPI)，VGLUT2 (也被称为DNIP) 和VGLUT3 (见表1)。所有的谷氨酸转运蛋白(EAATs and VGLUTs)是多次跨膜蛋白，拥有多达12个跨膜结构域。

VGLUTs迁移谷氨酸进入突触囊泡依赖于由V-型 H+-ATPase建立的质子梯度。质子流入囊泡，引起管腔内pH值下降和膜电势的改变，从而驱动了谷氨酸的转运。谷氨酸和一价阳离子(最合适的是K+， 但也有例如H+)一起被泵入囊泡。作为交换，氯根离子和H+离子（质子）被转运出囊泡 (Eriksen et al. 2020) (见图1)。

谷氨酸被摄取进入突触囊泡是由神经细胞内谷氨酸的可用性、H+离子梯度和管腔内氯根离子浓度来调控的 (见图2)。

这个图表描述了谷氨酸在突触被摄取进入突触囊泡的潜在调控。第一步:在受到相应的刺激后，谷氨酸通过胞外分泌被释放到突触间隙。和谷氨酸一起， H+也被释放，从而导致pH值的上升和随后的VGLUTs变构失活。第二步:在囊泡的内吞作用后， 细胞外高浓度的氯根离子被困在囊泡中。 V-ATPases开始将H+泵入囊泡中，使得pH值降低，从而反过来再激活了VGLUTs。它们开始将谷氨酸转入囊泡，将氯根离子转出囊泡。第三步:越来越多的谷氨酸和H+加入囊泡中，更高浓度的H+引起管腔内pH值降的越来越低。第四步:现在囊泡内充满了谷氨酸，并且失去了几乎所有的氯根离子。管腔内氯离子的缺失被认为通过影响电导率来清除VGLUTs的变构活化，防止囊泡内谷氨酸过度充盈。否则，这种过度充盈会导致一种能量浪费的泄露 (改编自Eriksen et al. 2020)。

VGLUTs在中枢神经系统中的分布

VGLUT2、VGLUT3和更为丰富的VGLUT1可在中枢神经中不同和互补的神经元亚型中表达(Pietrancosta et al. 2020)。这种差异表达模式在大鼠脑mRNA水平上已经很明显见图3 (Fremeau et al. 2004)。

VGLUT1和VGLUT2都可在相同脑部区域发现，但VGLUT1在皮层区更普遍，而VGLUT2在皮层下区域更占主导地位，可见图4 (Pietrancosta et al. 2020)。 VGLUT1和VGLUT2作为脑中VGLUT的两个主要的亚型，是在两个功能不同的谷氨酸突触亚群中表达的，它们在神经传递素释放的概率和突触可塑性能力方面存在差异 (Du et al. 2020)，见图5。此外， VGLUT1和VGLUT2不与其它主要神经传导物质例如serotonin (5-HT)、GABA、dopamine (DA)或者acetylcholine (ACh)共区域化。 相反， 与VGLUT1和VGLUT2相比，VGLUT3作为非典型亚型，只有少量表达，并且在神经元中经常与其它典型神经传递物质例如serotonin、acetylcholine或者GABA共表达。实际上，在一些神经元群体中，例如纹状体胆碱能中间神经元， VGLUT3在躯体树突状区室中大量存在 (El Mestikawy et al. 2011)。

VGLUTs可作为谷氨酸能神经元的标记物

不像一元胺(VMAT1和VMAT2)和乙酰胆碱(VAChT)的囊泡转运蛋白存在于细胞体和神经末梢, VGLUT1和VGLUT2蛋白仅存在于神经末梢，这里它们可在细胞膜，核内体和新生的突触囊泡间持续再循环 (Pietrancosta et al. 2020) (见图6)。

总之， VGLUT1和VGLUT2可作为典型谷氨酸能神经元有价值和高度特异性的标记物，但其固有的局限性是细胞体不能共染，这样会使突触染色模式的细胞分配变得困难。VGLUT3不太适合作为谷氨酸能神经元的标记物，因为它在神经元中也使用其它的神经传递物质而不是谷氨酸进行共表达 (El Mestikawy et al. 2011)。
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